Бензодиазепиновые антагонисты кальция


Блокаторы кальциевых каналов

Следующей довольно большой группой антигипертензивных препаратов являются блокаторы кальциевых каналов (или антагонисты кальция). Блокаторы кальциевых каналов блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (сердечного или в сосудах) развивать механическое напряжение.

Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие блокаторов кальциевых каналов на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилататорный эффект), а влияние на периферические артерии – к снижению системного артериального давления (за счет расширения периферических сосудов).

Химия блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой различные химические соединения:

- производные фенилалкиламина (к ним относится верапамил);

- производные дигидропиридина (к ним относится нифедипин);

- производные бензодиазепина (к ним относится дилтиазем).

Все эти препараты были получены в 1960-е годы и сохраняют свое значение вплоть до настоящего времени (их называют препаратами 1 поколения, или препаратами прототипами).

Свойства блокаторов кальциевых каналов

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о различии их действия на периферические сосуды и сердце. Так, нифедипин обладает несколько большей тропностью к сосудам, верапамил – к сердцу, тогда как дилтиазем в равной мере влияет и на сосуды, и на сердце. Одной из особенностей препаратов-прототипов является кратковременность их действия, которая обусловливает многократный прием в течение суток. Частый прием блокаторов кальциевых каналов сопровождается неустойчивостью вазодилатирующего эффекта, нежелательными дозозависимыми побочными эффектами. Высокая концентрация препаратов в крови плохо переносима, и больные часто прекращают их прием (особенно это касается препаратов группы дигидропиридинов).

Новые препараты блокаторов кальциевых каналов

Эти обстоятельства обусловили, с одной стороны, поиски возможностей для разработки препаратов пролонгированного действия и с другой – поиск принципиально новых препаратов. В результате появились антагонисты кальции II и III поколений. Новые препараты представляют собой:

- лекарственные препараты с замедленным высвобождением активного вещества – rеtаrd или slow-rеlеаsе – SR (в виде таблеток или капсул);

- лекарственные формы с двухфазным высвобождением (rарid-rеtаrd);

- лекарственные терапевтические системы 24-часового действия (система GITS - желудочно-кишечная растворимая система).

Блокаторы кальциевых каналов II поколения

Блокаторы кальциевых каналов II поколения представлены:

1. Подгруппа II а: пролонгированные формы нифидепин SR/GITS, фелодипин ER, дилтиазем SR, верапамил SR, меньше известны никардипин ER, нисолдипин ER. Эти препараты способны «удерживать» АД В течение 12-24 часов. Вместе с тем, основным требованием к современному гипотензивному препарату является возможность контролировать уровень АД в течение 24-30 часов при однократном приеме лекарственного средства.

2. В подгруппу II b входят антагонисты кальция короткого действия: галлопамил, нимодипин, риодипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин. Это препараты, которые селективно (выборочно) воздействуют на те или иные сосудистые артериальные области. Препараты этой группы улучшают коронарный и мозговой кровоток, что особенно важно у больных пожилого возраста. Так, основные эффекты нимодипина, флунаризина и циннаризина направлены на улучшение мозгового кровотока. Однако, если гипертония не сопровождается выраженным нарушением мозгового кровотока, их применение нецелесообразно.

Блокаторы кальциевых каналов III поколения

К препаратам III поколения относятся амлодипин (Норваск) и лацидипин. Принципиальными отличиями этих препаратов являются не только иная химическая структура, но и особые фармакологические свойства, в частности фармакокинетические. В режиме монотерапии препараты этой группы эффективны практически у всех больных артериальной гипертонией, причем с увеличением возраста больного их эффективность повышается. Они могут применяться как для коррекции эпизодически повышенного артериального давления, так и при гипертонических кризах и тяжелых формах артериальной гипертонии. Блокаторы кальциевых каналов расслабляют гладкие мышцы сосудов, улучшают почечный кровоток и способствуют выведению из организма избытка солей и воды; некоторые из них также снижают силу сердечных сокращений, степень гипертрофии левого желудочка, возбудимость сосудодвигательного центра, а также улучшают реологические свойства крови.

Пролонгированным антагонистам кальция дигидропиридинового и фенилалкиламинового ряда отдается предпочтение при выборе антигипертензивной терапии у больных с хронической бронхолегочной патологией. Преимуществом антагонистов кальция в данном случае является то, что они уменьшают опосредованную ионами кальция гипоксическую сосудистый спазм, синтез гистамина, серотонина, брадикинина в тканях и отек слизистой бронхов. Кроме того, антагонисты кальция снижают давление в легочной артерии, с одной стороны, за счет снижения легочного сосудистого сопротивления, с другой – за счет периферической вазодиилатации и уменьшения нагрузки на правый желудочек. Немаловажным является и то, что, обладая умеренным натрийуретическим эффектом, антагонисты кальция не снижают вязкость мокроты.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов:

Применение некоторых блокаторов кальциевых каналов, в частности верапамила, галлопамила, дилтиазема, может быть ограничено их влиянием на сердце. Возможны нарушения возбудимости и проводимости миокарда, угроза резкого снижения частоты пульса и развития блокад, снижение силы сокращений миокарда с появлением признаков сердечной недостаточности. Поэтому выбирать конкретный препарат класса блокаторов кальциевых каналов необходимо с учетом имеющихся сопутствующих заболеваний сердечнососудистой системы. Возможные побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов можно объединить в несколько групп:

1) связанные с избыточным эффектом (передозировкой) и характерные для всех препаратов группы: резкое снижение артериального давления, тахикардия, покраснение кожи, отек голени, головная боль, головокружение, увеличение суточного объема мочи;

2) связанные с влиянием на сердце (характерны для верапамила и, в меньшей степени, для дилтиазема): уменьшение частоты сердечных сокращений, блокада проведения импульсов по миокарду, появление симптомов сердечной недостаточности;

3) связанные с влиянием на ЦНС (верапамил): вялость, заторможенность реакций, повышенная утомляемость, нервозность (дилтиазем);

4) связанные с влиянием на систему пищеварения (верапамил, реже - дилтиазем): запоры, снижение кислотности желудочного сока, повышение активности печеночных ферментов в крови, тошнота, рвота;

5) связанные с аллергическими реакциями: кожная сыпь, в редких случаях – ангионевротический отек.

studfiles.net

Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов

Препарат ЧСС Сократи- мость миокарда Сердечный выброс Периферическое сосудистое сокращение
Нифедипин/SR ↑↑ ↓↓↓
Верапамил ↑↓ ↓↓ ↑↓ ↓↓
Дилтиазем/SR ↓ до 0 0 до ↑
Фелодипин ± ↓↓↓
Амлодипин ± ↓↓↓
Лерканидипин ± ↓↓↓
Нерадипин ± ↓↓↓
Никардипин ↑↑ ↓↓↓
Нисолдипин ± ↓↓↓
Бепридил

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:

§ антиангинальный, антиишемический;

§ гипотензивный;

§ органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);

§ антиаритмический;

§ снижение давления в легочной артерии и дилатации бронхов (дигидропиридины);

§ снижение агрегации тромбоцитов.

В отличие от прямых вазодилататоров (гидралазин, моноксидил), антагонисты кальция не вызывают задержки жидкости в организме. Напротив, при приеме первых доз этих препаратов в течение нескольких недель происходит увеличение потери натрия и воды без развития гипокалиемии. Влияние антагонистов кальция на натрийурез обусловлено реабсорбцией натрия в проксимальных отделах канальцев, а в первые дни – также увеличением почечной перфузии и скорости клубочковой фильтрации.

Антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на ряд факторов, связанных с развитием атеросклероза: не изменяют липидный профиль плазмы крови, уменьшают агрегацию тромбоцитов, благодаря снижению продукции или тромбоксана, уменьшают вязкость крови и тормозят факторы роста, связанные с тромбоцитами, снижают перекисное окисление липидов, синтез коллагена, пролиферацию и миграцию ГМК, увеличивают отток холестерина.

Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, причем, у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин).

Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обуславливает различие их эффектов:

§ умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропными эффектами;

§ выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;

§ фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органом – сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях при АГ.

В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости. Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для плановой терапии АГ). Используются пролонгированные формы дигидропиридов, которые, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость.

Средние дозы основных групп антагонистов кальция, используемых для лечения АГ, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Суточные дозы АК, используемые для лечения АГ

Группы препаратов Средние суточные дозы (мг) Частота приема в сутки
Дигидропиридины
1. Амлодипин 5-10
2. Лерканидипин 10-20
3. Исрадипин 10-22,5 2-3
4. Лацидипин 2-4
5. Нитрендипин 10-20 1-2
6. Фелодипин 5-10
Бензодиазепины
1. Алтиазем 120-360 1-2
2. Дилтиазем-ретард 180-360 1-2
Фенилалкиламины
1. Верапамил 120-240 1-2

Фармакокинетика

Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального введения.

Антагонисты кальция являются липофильными ЛС, которые метаболизируются в печени, в основном выводятся почками. После приема внутрь они быстро всасываются, но у них значительная вариабельность биодоступности, что связано с эффектом первого «прохождения» через печень. В плазме крови АК сильно связываются с альбуминами и в меньшей степени – с липопротеидами. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови зависит от лекарственной формы, а гемодинамические эффекты зависят от дозы (таблица 10).

Таблица 10

Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция

megaobuchalka.ru

Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии

Профессор С.Ю. Марцевич, к.м.н. Н.П. Кутишенко

ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Вступление

Антагонисты кальция большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечнососудистых заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

В последнее время все шире используются лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия. Такие лекарственные формы были созданы практически для всех использующихся в настоящее время групп антагонистов кальция.

Классификация антагонистов кальция

Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). Антагонисты кальция различают также по продолжительности действия. К антагонистам кальция короткой продолжительности действия (антагонисты кальция первого поколения) относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты IIa поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин).

Антагонисты кальция второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 3545 ч.

Основные фармакологические свойства

Несмотря на единый механизм действия антагонистов кальция на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов этой группы достаточно сильно отличаются. Наиболее существенные различия наблюдаются между дигидропиридиновыми антагонистами кальция (нифедипин), с одной стороны, и производными фенилалкиламина (верапамил) и производными бензодиазепина (дилтиазем), с другой стороны.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, т.е. являются типичными периферическими вазодилататорами. За счет этого они снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно могут увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), за что их называют также увеличивающими пульс антагонистами кальция. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в терапевтических дозах не влияют на синусовый узел и на проводящую систему сердца, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. Они также не влияют на сократимость миокарда.

Селективность действия на периферические сосуды различается среди разных дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наименее селективен в этом отношении нифедипин, наибольшей селективностью обладают амлодипин и лацидипин. Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения амлодипин не вызывает появления рефлекторной тахикардии или ее проявления незначительны [1, 2].

Верапамил и дилтиазем обладают значительно менее выраженным периферическим вазодилатирующим действием, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция. В их действии преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла (за счет этого они способны уменьшать ЧСС и называются уменьшающими пульс антагонистами кальция), способность замедлять атриовентрикулярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие за счет влияния на сократимость миокарда. Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с bадреноблокаторами.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Все антагонисты кальция с успехом используются для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Уменьшающие пульс антагонисты кальция верапамил и дилтиазем довольно широко используются, как антиаритмические препараты (для лечения суправентрикулярых нарушений ритма). Эти препараты, однако, противопоказаны больным, страдающим синдромом слабости синусового узла, больным с нарушенной атриовентрикулярной проводимостью. При этих двух последних состояниях (весьма нередких у больных пожилого возраста) возможно применение только дигидропиридиновых антагонистов кальция. Если вспомнить, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно и в ряде ситуаций, когда противопоказано или нежелательно применение bадреноблокаторов (расстройства периферического кровообращения, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма), становится понятным, почему нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора.

Применение уменьшающих пульс антагонистов кальция нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым антагонистам кальция, в первую очередь амлодипину. В специальном исследовании PRAISE (Pros- pective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) было продемонстрировано, что назначение амлодипина больным с хронической сердечной недостаточностью и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка не только было вполне безопасным, но и существенно улучшало прогноз жизни у таких больных [3].

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии

Все антагонисты кальция обладают способностью снижать АД у больных артериальной гипертонией и с успехом используются в качестве антигипертензивных препаратов. Примечательно, что способность снижать АД у этих препаратов более выражена, когда они назначаются больным с артериальной гипертонией и менее выражена, когда они назначаются лицам с нормальным АД. Высокая эффективность и хорошая переносимость антагонистов кальция при артериальной гипертонии сделала их весьма популярными среди врачей и больных. В большинстве стран антагонисты кальция продолжают занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения артериальной гипертонии.

Большинство исследователей считает, что разные антагонисты кальция обладают примерно одинаковым гипотензивным действием. Создается все же впечатление, что собственно антигипертензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция выражено несколько больше, чем уменьшающих пульс антагонистов кальция [4]. По данным разных исследователей, число больных, у которых достигается существенный гипотензивный эффект (снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более), при назначении антагонистов кальция колеблется от 55 до 80%, что не отличается от результатов, полученных при применении других антигипертензивных препаратов.

Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Так как гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, поскольку именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечнососудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект >=0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект составляет 0,51,0 для амлодипина, назначаемого в дозе 510 мг [5].

Гипертрофия левого желудочка, которая является компенсаторным ответом на повышение АД в течение длительного периода времени, в настоящее время признается, как один из серьезных факторов риска развития сердечнососудистых осложнений [6]. Имеющиеся данные позволяют заключить, что лечение антагонистами кальция может привести к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда и тем самым снизить риск развития серьезных сердечнососудистых осложнений [7]. Ismail F. Islim et al. в своем исследовании показали, что амлодипин через 20 недель терапии в эффективной дозе 510 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, существенному и статистически значимому уменьшению периферического сопротивления. При этом не отмечалось существенных изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса [8].

Как известно, до сих пор не сложилось единого мнения о том, с каких именно препаратов следует начинать терапию артериальной гипертонии. В качестве препаратов первого ряда чаще называют диуретики и bадреноблокаторы. Следует отметить, однако, что антагонисты кальция имеют существенно меньше противопоказаний к назначению, чем многие другие антигипертензивные препараты, и не вызывают ряда характерных для других антиагипертензивных препаратов побочных действий.

Так, антагонисты кальция в отличие от диуретиков не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови). О преимуществах антагонистов кальция перед bадреноблокаторами у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий упоминалось выше. Антагонисты кальция никогда не вызывают такого часто встречающегося при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), осложнения, как кашель.

Поскольку антагонисты кальция пролонгированного действия входят в состав основных лекарственных препаратов для лечения ИБС, их назначение особенно показано больным с артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, особенно в тех случаях, когда назначение bадреноблокаторов противопоказано по какимлибо причинам.

Преимущества антагонистов кальция пролонгированного действия

Препараты пролонгированного действия были созданы для того, чтобы упростить режим приема препарата до одного раза в день и тем самым улучшить приверженность пациента к лечению. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами с артериальной гипертонией, поскольку заболевание обычно протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение артериальной гипертонии проводится длительно, в течение многих лет, и что успех этой терапии, в частности, ее влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим.

Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является еще и то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция). Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.

Кроме того, антагонисты кальция пролонгированного действия это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии антагонистами кальция и другими препаратами

Комбинированная терапия артериальной гипертонии может использоваться как с целью добиться более выраженного снижения АД, так и с целью уменьшения дозы препарата и снижения вероятности получить побочные эффекты.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии применительно к антагонистам кальция должна рассматриваться дифференцированно для разных подгрупп этих лекарств. Так, верапамил и дилтиазем хорошо сочетаются с большинством других групп гипотензивных препаратов, за исключением bадреноблокаторов. В последнем случае существенно повышается вероятность появления побочных эффектов каждого из препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, напротив, хорошо сочетаются с bадреноблокаторами. Такая комбинация не только значительно усиливает выраженность гипотензивного эффекта, но и существенно снижает вероятность побочных явлений. В частности, тахикардия, которая все же может появляться при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия [11], полностью устраняется при присоединении к терапии bадреноблокатора.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, кроме того, хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, диуретиками. Такие комбинации с успехом использовались в ряде крупных международных исследований [12, 13].

Влияют ли антагонисты кальция на прогноз жизни больных

С середины 90х годов постоянно идут дискуссии о том, безопасно ли длительное применение антагонистов кальция. Поводом для них послужили данные, полученные еще в 80х годах, продемонстрировавшие способность дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия, назначаемых без bадреноблокаторов, отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [4,11]. Никаких специальных исследований, доказывающих возможность отрицательного влияния антагонистов кальция пролонгированного действия ни у больных ишемической болезнью сердца, ни у больных артериальной гипертонией не существует. В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные специального анализа [12], доказывавшего, что длительное использование антагонистов кальция пролонгированного действия у больных артериальной гипертонией не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и вероятности развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. По данным этого анализа, эффективность и безопасность антагонистов кальция ничем не уступала таковым ингибиторов АПФ.

Подтверждением безопасности длительного лечения артериальной гипертонии антагонистами кальция пролонгированного действия из группы дигидропиридинов служат результаты недавно закончившихся исследований НОТ и INSIGHT. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) было продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД (в среднем до 82,6 мм рт.ст.) под влиянием медикаментозной терапии фелодипином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами приводит к существенному снижению вероятности сердечнососудистых осложнений и увеличению продолжительности жизни больных [13].

В исследовани INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) было продемонстрировано, что длительное назначение больным артериальной гипертонией специальной лекарственной формы нифедипина нифедипинаГИТС (гастроинтестинальной терапевтической системы) не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Дополнительный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладает положительным влиянием на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [13].

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения антагонистами кальция пролонгированного действия больных артериальной гипертонией. В ряде случаев, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, эти лекарства могут быть препаратами выбора. Возможность назначать эти препараты 1 раз в день делает их очень удобными при длительном регулярном лечении.

Литература:

1. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101201 Am Heart J 1989; 118: 11001103.

2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101201.

3. Packer M., OConnor C., Ghali J. et. al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New. Engl. J. Med. 1996;335:11071114.

4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. A comparison of the effects of nifedipine and verapamil on exercise performance in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 1032.

5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am.J.Hypertens 1996; 9: 633643.

6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 15611566.

7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95110.

8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 1018.

9. Leenen FHH, Fourney A, Notman G, Tanner J. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) harflife. Br.J.Clin.Pharmacol.1996; 41: 8388.

10. Zannad F, Bernaud C.M., Fay R. Doubleblind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 137146

11. Zannad F., Boivin J.M., Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24h blood pressure assessment of the felodipinemetoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. J.Hypertens. 1999;17:10231032.

12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:17551762.

13. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to doubleblind treatment with a longacting calciumchannel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366372.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

www.eurolab.ua

Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(10) 2007

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК; синонимы — «блокаторы кальциевых каналов», «антагонисты кальция») относятся к одному из основных классов лекарственных средств, применяющихся при артериальной гипертензии (АГ). В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какому препарату следует отдать предпочтение при назначении терапии. При этом выбор оказывается достаточно широким. Выраженность их основного действия, особенности фармакодинамики, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или иных клинических ситуациях, а также взаимодействие с препаратами других групп — все это имеет большое значение, и знание этих моментов позволяет решить проблему выбора.

Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения (в основном у больных ИБС и СН), по-видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличающийся от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения, эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов.

БКК — довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия — уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L-каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой-либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 — закрытые каналы, N1 и N2 — открытые каналы) и изменяя таким образом кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются [1]. В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по-видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила [1].

В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу — недигидропиридиновые. По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986), препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия, в частности в характере влияния на сердечно-сосудистую систему (табл. 1). Так, дигидропиридиновые БКК в отличие от верапамила и дилтиазема, проявляя свою сосудистую селективность, значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию.

В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности амлодипин. Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения [2]. Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он в небольшой степени обладает также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами [1].

Антигипертензивная эффективность

Монотерапия БКК в равной степени эффективна при мягкой и умеренной АГ [2]. В многочисленных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипертензивный эффект БКК дозозависимый. Так, в ранних исследованиях при использовании средних и высоких доз разных препаратов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, риодипин) систолическое АД (САД) снижалось приблизительно на 20–30 (до 40) мм рт.ст., диастолическое (ДАД) — на 10–20 мм рт.ст. При этом разница в эффективности этих препаратов между собой либо не достигала уровня достоверности, в том числе при длительном лечении [3], либо снижение АД было более выраженным при лечении нифедипином [4, 5]. По данным сравнительных исследований, БКК сни­жают АД так же эффективно, как b-блокаторы и диуретики, а также иАПФ [6–8]. В недавнем крупном исследовании ALLHAT (33 357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин — диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других [8].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Все БКК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них, если они применяются в терапевтических дозах, является отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца. Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин близок другим дигидропиридинам — никардипину и нисольдипину и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД, ОПСС и увеличивает сердечный индекс и ЧСС. При длительном применении реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина менее выражен и наступает позже, чем у нифедипина [1].

Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми БКК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые БКК, напротив, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца.

Расширяя периферические сосуды, БКК могут увеличивать венозный возврат и сердечный выброс, т.е. преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеются гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция ЛЖ. Показано, что БКК не улучшают диастолическую функцию. Однако их влияние на скорость расслабления ЛЖ сложное. Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по-разному [2]. Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин, фелодипин и др.). Так, показано, что никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции [9], и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту.

Влияние на сердечно-сосудистые осложнения

Данные нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) с общим числом пациентов 51 473 и трех сравнительных исследований с применением дигидропиридинов длительного действия, а именно нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP?2, ALLHAT, INSIGHT), с общим числом пациентов 37 238 продемонстрировали, что БКК в сравнении с другими антигипертензивными препаратами основных классов (диуретики, иАПФ и b-адреноблокаторы) приблизительно в одинаковой степени снижали АД и частоту возникновения больших сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включая ИМ, мозговой инсульт (МИ) и смерть от сердечно-сосудистых причин [10].

 

Профиль воздействия амлодипина на сердечно-сосудистую систему по сравнению с БКК первого поколения имеет существенные отличия (табл. 1).

Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых больных [11]. В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовали 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смерт­ность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или b-блокатор либо ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе БКК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших иАПФ [12]. В свою очередь, в исследовании ТНОМ (1993) у непожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) были продемонстрированы хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином.

В крупном исследовании INVEST, в котором участвовали 22 576 пациентов, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR так же эффективно уменьшает смертность и риск ССО, как и атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета [7].

Как известно, применение БКК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами. С другой стороны, по данным другого исследования, дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны b-блокаторы (Ryan и соавт., 1999). В настоящее время признано, что БКК не улучшают общую выживаемость после ИМ [2]. Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми БКК длительного действия.

На основании приведенных данных можно сделать вывод, что БКК длительного действия, применяемые у больных АГ и ИБС стабильного течения, уступают по своему влиянию на ССО ингибиторам АПФ, но в определенной части случаев, в особенности если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффект, а также метаболическую нейтральность, могут иметь преимущество перед препаратами других групп.

Влияние на толерантность к физической нагрузке

При АГ наблюдается снижение физической работо­способности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни.

Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения БКК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами этой группы отмечается относительное уменьшение ЧСС, систолического АД, ДП и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно-сосудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней. В свое время, в 1987 г., на примере лечения больных АГ нифедипином и верапамилом это убедительно продемонстрировал Lund-Johansen [13]. Подобные результаты при изучении эффективности БКК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с физической нагрузкой отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема риодипина, нифедипина, верапамила и дилтиазема [3].

БКК уменьшают ДП при данной физической нагрузке, хотя ДП при максимальной нагрузке не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток. Именно этим объясняется их антиишемический эффект. Многочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке [2].

Влияние на гипертрофию левого желудочка

Гипертрофия миокарда является независимым фактором риска при АГ. Поэтому способность антигипертензивного препарата при длительном применении уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) — важный признак его эффективности. Наблюдающаяся регрессия ГЛЖ при лечении БКК, как полагают, объясняется не только вазодилатацией, но и влиянием на процессы ремоделирования в тканях. Так, по экспериментальным данным, при длительном применении БКК уменьшалась выраженность гипертрофии миокарда и средней оболочки артерий. При применении нифедипина регрессия ГЛЖ сопровождается снижением содержания коллагена в миокарде [14]. Доказано, что регрессия гипертрофии левого желудочка наблюдается при длительном лечении БКК (в частности, амлодипином) [15]. J.D. Neaton и соавт. (1999), опираясь на результаты исследования ТНОМ, показали, что на фоне продолжительного лечения больных с мягкой АГ амлодипин уменьшал ГЛЖ в той же степени, что и при лечении b-адреноблокатором (ацебутолол), a-адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл). Обзор всех проведенных исследований показал, что БКК вызывают обратное развитие ГЛЖ в большей степени, чем диуретики, но в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа [16].

Влияние на эндотелиальную функцию, структуру сосудов и микроциркуляторное русло при АГ

При АГ как одно из звеньев патогенеза развивается ремоделирование сосудов с изменением их структуры, механических свойств и местной регуляторной (эндотелиальной) функции. Наблюдается также перестройка микрососудистого русла с уменьшением числа или плотности капилляров. Поражение органов-мишеней при АГ во многом обусловлено именно этими процессами. Предупреждение или замедление их в определенной степени должно влиять на клиническое течение и прогноз болезни. БКК в этом отношении демонстрируют положительные качества. По результатам исследований VHAS [17] и INSIGHT [18], верапамил длительного действия и нифедипин соответственно превосходили диуретики по скорости замедления увеличения толщины интима-медиа сонных артерий, при этом не отличаясь от них по антигипертензивной активности и влиянию на ССО. БКК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения толщина стенки — диаметр просвета и увеличивая плотность капилляров, препятствуя таким образом ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых БКК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки [19, 20]. Кроме того, дигидропиридины длительного действия (в частности, амлодипин) улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO [21–23].

 

Влияние на функцию почек

Ценными свойствами БКК являются диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия [1]. Микроальбуминурия (МАУ) расценивается как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска поражения органов-мишеней при АГ и сахарном диабете. Снижение АД до целевых уровней и уменьшение МАУ, если таковая имеется, следует, по-видимому, считать одними из главных промежуточных критериев эффективности антигипертензивной терапии и профилактики почечной недостаточности.

По результатам разных исследований, антигипертензивное лечение дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, фелодипин, амлодипин) у больных мягкой и умеренной АГ сопровождалось достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении иАПФ и b-блокаторами. По другим данным, амлодипин не проявлял данного свойства в сравнении с иАПФ [24]. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ1 более эффективно снижают МАУ [25] и являются препаратами первого ряда при АГ и нарушении функции почек [26]. Однако в таких случаях (при наличии признаков поражения органов-мишеней) всегда применяется комбинированная антигипертензивная терапия. По мнению Е.И. Чазовой (2001), наиболее заметным ­ренопротективным эффектом обладают комбинации иАПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция. При этом, как показали Е. Kushnir и соавт. (1996), G. Bakris и соавт. (1998), снижение экскреции альбу­мина было более существенным при их комбинации (в частности, с верапамилом), чем при раздельном применении.

С клинической точки зрения полезно обратить внимание на то, что применение БКК позволяет избежать назначения мочегонных препаратов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на липидный спектр плазмы крови, показатели электролитного и углеводного обмена. Вместе с тем они не влияют на экскрецию калия, что позволяет комбинировать их с иАПФ.

Применение

Общим показанием для назначения БКК является стойкая АГ, обусловленная повышением ОПСС (табл. 2) [2]. По Российским рекомендациям (второй пересмотр) комитета экспертов ВНОК (2004) [26], показания для применения БКК при АГ выглядят следующим образом:

— БКК дигидропиридиновые длительного действия: ИСАГ, АГ у пожилых больных, стенокардия, атеро­склероз периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность;

— БКК недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем): стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.

По другим источникам, особыми показаниями для назначения БКК при АГ являются также мерцательная аритмия, мигрень и АГ, индуцированнная циклоспорином.

Побочные эффекты и переносимость при длительной терапии

Побочные эффекты при применении БКК достаточно подробно описаны в соответствующих руководствах. Хотелось бы обратить внимание лишь на некоторые аспекты этой темы. Побочные эффекты чаще встречаются при применении БКК короткого действия первого поколения и при использовании препаратов в больших дозах. Дигидропиридины короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты. Полагают, что это связано с резким расширением сосудов (головная боль, приливы, отеки лодыжек) и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса (тахикардия) [2, 27]. При приеме нифедипина побочные эффекты наблюдаются в 10 % случаев и реже бывают при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин, фелодипин). При приеме недигидропиридинов (верапамил) из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, брадикардия и нарушения проводимости.

В настоящее время для постоянной терапии при АГ рекомендуются БКК длительного действия (амлодипин, фелодипин, верапамил SR и др.). С другой стороны, увеличение дозы любого антигипертензивного препарата при монотерапии выше средней терапевтической дозы не считается целесообразным, и в таких случаях показана комбинированная терапия. Длительнодействующие БКК второго поколения в указанной дозировке переносятся, как правило, хорошо. В частности, амлодипин в меньшей степени вызывает побочные реакции, например, рефлекторную тахикардию. Как считают, это связано с большим Т1/2 амлодипина и его относительно постоянной сывороточной концентрацией [2]. Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована в исследовании ТНОМ (1993), в котором применялись также препараты других групп: ацебутолол, доксазозин и эналаприл.

По данным упоминавшегося выше исследования ALLHAT, через 5 лет после начала исследования больных, изначально получавших амлодипин, осталось 80,4 %, хлорталидон — 80,5 % и лизиноприл — 72,6 %. При этом побочные симптомы в группах отмечались приблизительно в равной степени (16,4–15–18,1 % соответственно). Однако среди основных причин несоблюдения схемы 1-го этапа (монотерапия основным препаратом) по своим отличиям выделяются повышение АД (3,5–4,5–9 %), чрезмерное снижение АД (1,4–3,8–2,3 %) и ухудшение лабораторных показателей (1,6–3,8–2,3 %). В группе хлорталидона достоверно чаще, чем в группе амлодипина, была зафиксирована гипокалиемия (8,5 против 1,9 %). По влиянию на все биохимические показатели (уровень холестерина, гликемический профиль, калиемия) хлорталидон оказался хуже лизино­прила, в то время как амлодипин был с ним вполне сравним [8]. По этим результатам складывается впечатление, что при равной безопасности приведенных схем лечения в целом амлодипин является стабильным по влиянию на гемодинамику и метаболически нейтральным препаратом.

Комбинированная терапия БКК

В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение АД, а также симптомы поражения органов-мишеней. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД.

Комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и на снижение риска ССО. Выбор препаратов при этом зависит также от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Эффективность БКК возрастает при одновременном приеме иАПФ, метилдофы или b-адреноблокаторов. Для сочетания с b-блокатором используют БКК с преимущественно избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин, никардипин). Диуретики тоже могут повышать эффективность БКК, но данных об этом пока недостаточно [2].

Эффективные комбинации

— БКК + иАПФ. Полезные свойства: усиление гипотензивного эффекта, метаболическая нейтральность, подавление активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. Комбинация эффективна при тяжелой как высоко-, так и низкорениновой АГ.

— БКК (дигидропиридиновые) + b-блокаторы. Полезные свойства: b-блокаторы препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (БКК), которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой — увеличивает потребность миокарда в кислороде. БКК нивелируют негативное действие b-блокаторов на обмен липидов и глюкозы, а также на периферическое сопротивление сосудов. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии.

— БКК (дигидропиридины) + АИР (агонисты имидазолиновых рецепторов). Полезные свойства: предупреждение повышения симпатического тонуса, метаболическая нейтральность; и те и другие препараты не замедляют скорость психических реакций. Применение данной комбинации может оказаться полезным для больных АГ с метаболическим синдромом и водителей автотранспорта.

— БКК + диуретики. Указывается, что в сочетании амлодипин + гидрохлортиазид отмечается аддитивный гипотензивный эффект [14]. Сочетание БКК с диуретиками относят как к эффективным [26], так и к нерациональным [14, 28] комбинациям. Нерациональной считается комбинация нифедипина короткого действия с диуретиком.

Заключение

Подводя итог, в целом можно заключить, что БКК эффективно снижают АД. При этом их антигипертензивная активность сравнима с таковой у препаратов других основных групп, применяющихся для лечения АГ. При длительном применении у больных АГ они уменьшают ГЛЖ, препятствуют процессам ремоделирования сосудов и микрососудистого русла, а также положительно влияют на функцию эндотелия. БКК проявляют диуретический и натрийуретический эффекты, не влияя при этом на экскрецию калия, и уменьшают микроальбуминурию. Препараты этой группы не влияют на липидный обмен и гликемический профиль. БКК длительного действия снижают смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений, а также частоту приступов стенокардии у больных АГ и ИБС стабильного течения. Они повышают толерантность к физической нагрузке за счет снижения энергозатрат и потребности миокарда в кислороде.

БКК длительного действия, в особенности второго поколения, такие как амлодипин, отличают сравнимое с препаратами других групп небольшое количество побочных эффектов и хорошая переносимость при длительной терапии. Их преимущества (гемодинамический профиль, метаболическая нейтральность и др.) становятся очевидными при назначении комбинированной терапии. Пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для назначения БКК является выраженная СН. Однако применение амлодипина (в комбинации с иАПФ, диуретиками и b-блокаторами) при СН считается оправданным.

Список литературы

1. Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине. — М.: ФАРМЕДИНФО, 1995. — 161 с.

2. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. — М.: Практика, 2006. — 1648 с.

3. Андреева Т.Н. Исследование возможностей лечения больных гипертонической болезнью посредством форидона, нифедипина, верапамила и дилтиазема: Автореф. дис... к.м.н. / Минск, 1989. — 27 с.

4. Midtbo К., Heds O., Von der Meer. Verapamile compared in the treatment of essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1982. — 4 (Suppl. 3). — S363-S368.

5. Muiesan G., Agabiti-Rosei E., Castellano M. et al. Antihypertensive and humoral effects of verapamile and nifedipine in essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1982. — 4. — № 3. — 325-329.

6. Inouye I.K., Massie B.M., Benowitz N., Simpson P., Loge D. Antihypertensive therapy with diltiazem and comparison with hydrochlorothiazide // Am. J. Cardiol. — 1984. — 53. — 1588-1592.

7. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper R.M. et al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verepamil SR/Тrandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial // JAMA. — December 3. — 2003. — 21. — Vol. 290. — 2805-61.

8. Mayor Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocer vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — 288. — 2981-97.

9. Hanet C., Rousseau M.F., van Eyll C., Pouleur H. Effects of nicardipine on regional diastolic left ventricular function in patients with angina pectoris // Circulation. — 1990. — 81. — III48-III54.

10. Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — М.: Медиа Медика, 2005. — 734 с.

11. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., Cells H. et al. Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators // Lancet. — 1997. — 350. — 757-764.

12. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-II Study // Lancet. — 1999. — 354. — 1751-6.

13. Lund-Johansen P. Exercise and antihypertensive therapy // Am. J. Cardiol. — 1987. — 59. — 98a-107a.

14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. — М.: Медпрактика, 1996. — 778 с.

15. Nayler W.G. Calcium antagonists. — London: Academic press, 1988. — 347 p.

16. Dalhof В., Pennert К., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies // Am. J. Hypertens. — 1992. — 5. — 95. — 110.

17. Zancetti A., Rosei E.A., Palu C.D. et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness // J. Hypertens. — 1998. — 16. — 1667-76.

18. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-blocker or diuretic in the international Niferdipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. — 2000. — 356. — 366-72.

19. Dusseau J., Hutchins P.M. Calcium entry blokers stimulate vasoproliferation on the chick chorioal-lantoic membrane // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. — 1993. — 13. — 219-31.

20. Rakusan K., Cicutti N., Kazda S. et al. Effect of nifedipine on coronary capillary geometry in nor-motensive and hypertensive rats // Hypertension. — 1994. — 24. — 205-11.

21. Muiesan L., Salvetti M., Monteduro C. Effect of Treatment on Row Depended Vasodilatation of the Brachial Artery in Essential Hypertension. — 1999. — 33. — 575-80.

22. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodiopine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2002. — 15 (2 Pt 1). — 105-110.

23. Zhang X., Kichuk M.R., Mital S., Michler R. et al. Amlodipine promotes kinin-mediated nitric oxide production in coronary vicrovessels of falling human hearts // Am. J. Cardiol. — 1999. — 84. — 27L-33L.

24. Agodoa L.Y., Appel L., Bakris G.L. et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled treal // JAMA. — 2001. — 285. — 2719-28.

25. Ruggeneti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases // Lancet. — 2001. — 357. — 1601-8.

26. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (второй пересмотр) / Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. — Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». — 2004.

27. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety end efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies // Prog. Cardiovasc. Dis. — 2000. — 43. — 171-196.

28. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Cons. Med. — 2001. — 2. — 22-6. 

www.mif-ua.com


Смотрите также