Антагонисты кальция дигидропиридиновые


Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности.

При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности.

В настоящее время выделяют пять классов препаратов первой линии терапии АГ:

  • диуретики;
  • бета-адреноблокаторы;
  • антагонисты кальция;
  • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
  • блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Все они снижают повышенное артериальное давление (АД) посредством воздействия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1, 2, 16].

Выбор лечения артериальной гипертензии базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета (СД). Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объем-зависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие сахарным диабетом, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009 года в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:

  • рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства;
  • комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004 года появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор + диуретик и дигидропиридиновый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты).

В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30%.

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20].

В данном исследовании сравнивали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД > 160 мм рт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД.

Это дало ученым основания сделать заключение, что результаты ACCOMPLISH приводят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом II типа), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7%) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с АКК позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

Антагонисты кальциевых каналов используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].

В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, антагонисты кальциевых каналов оказывают кардиопротективный эффект.

Антагонисты кальциевых каналов уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелий-зависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили мета-анализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].

В исследовании PREVENT [42] продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70%. Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYST-Eur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов. Результаты этих исследований нашли отражение в современных рекомендациях по лечению артериальной гипертензии.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций.

В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии. В котором после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов.

За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно-сосудистых осложнений и смерти.

За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что исследование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера.

Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L-изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25–27].

Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие, и не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами.

Поэтому нельзя говорить не только о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских рекомендациях по лечению АГ.

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3-го поколения лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], в котором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с сахарным диабетом, оценивали эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренной АГ. В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:

  • лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ;
  • как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;
  • как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД;
  • пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом;
  • лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых производных.

Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии леркарнидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1 % случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221 ± 46 до 211 ± 35 мг/дл (р = 0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного пациента не отмечено отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38].

Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18]. Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare.

Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе Леркамена.

Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Показатели четырехлетней смертности пациентов с АГ на фоне применения Леркамена и других дигидропиридиновых антагонистов кальция (Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences Between Dihydropyridine Antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116)

Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88% выше, чем в группе Леркамена.

Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее, на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

Выводы
  1. Дигидропиридиновые АКК длительного действия ― высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротективными свойствами — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов.
  2. Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности использования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.
  3. АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
  4. При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.

Сиренко Ю.Н., профессор ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеска» АМНУ, г. Киев «Новости медицины и фармации», № 1 (306) Материал предоставлен компанией «Берлин-Хеми»

medstrana.com

Дигидропиридиновые антагонисты кальция – новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1, 2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риcка сердечнососудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности.

В настоящее время выделяют пять классов препаратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают повышенное АД посредством воздействия на различные механизмы.

Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1, 2, 16].

Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета (СД). Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопут- ствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие СД, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009 года в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:

  • рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства;
  • комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET) — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органовмишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание АКК и иАПФ. Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004 года появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор + диуретик и дигидропиридиновый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на ате- нололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30%.

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в снижении риска сердечно- сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с АГ высоко- го риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20]. В данном исследовании сравнивали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД > 160 мм рт.ст. и поражение органовмишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Это дало ученым основание сделать вывод, что результаты ACCOMPLISH приводят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД 2 типа), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7%) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].

Необходимо отметить, что, кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии, использование комбинации иАПФ с АКК позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].

В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].

В исследовании PREVENT [42] продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70%.

Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYSTEur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно- сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов.

Результаты этих исследований нашли отражение в современных рекомендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ. Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций. В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, в котором после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов. За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно-сосудистых осложнений и смерти.

За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что исследование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ уже более 20 лет, является рацемической смесью L-и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L-изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксиданион).

Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25–27].

Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно - сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие и не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами. Поэтому нельзя говорить не только о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских рекомендациях по лечению АГ.

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3-го поколения — лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], в ко-тором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с СД, ценивали эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с СД и умеренной АГ. В ре- зультате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:

  • лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ;
  • как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;
  • как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД;
  • пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом;
  • лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых производных.

Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221 ± 46 до 211 ± 35 мг/дл (р = 0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного пациента не отмечено отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК, лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34]. Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35].

Препарат, лишенный R-изомеров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21]. Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам, лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны.

Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75% выше, чем в группе Леркамена. Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рисунке.

Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88% выше, чем в группе Леркамена.

Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее, на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

Выводы

  1. Дигидропиридиновые АКК длительного действия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротективными свойствами — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов.
  2. Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности использования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.
  3. АКК в сочетании с Иапф продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
  4. При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.

Список литературы находится в редакции

Ю.Н. Сиренко, профессор

ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев

Впервые опубликовано: «Артериальная гипертензия», №9, 2010 г.

medstrana.com

Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов: данные доказательной медицины и практические рекомендации по использованию

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ИЗ ГРУППЫ ДИГИДРОПИРИДИНОВ: ДАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

С.Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Роздрава, Москва

Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов: данные доказательной медицины и практические рекомендации по использованию

С. Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Роздрава, Москва

Приводится классификация антагонистов кальция. Рассматриваются результаты крупных рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на риск сердечно-сосудистых осложнений. Отмечается место дигидропиридиновых антагонистов кальция в современных рекомендациях по лечению артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Подчеркивается клиническая значимость различий между разными лекарственными формами дигидрипиридиновых антагонистов кальция.

Ключевые слова: антагонисты кальция, дигидропиридины, сердечно-сосудистые осложнения, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца

РФК 2007; 1: 55-59

Dihydropyridine calcium antagonists: data of evidence based medicine and recom-mendations on practical use

S. Y Martsevich

State research center of preventative medicine, Roszdrav, Moscow

The classification of calcium antagonists is presented. There were considered the results of large randomized trials, which were devoted to study of influence of dihydropyridine calcium antagonists on the risk of cardiovascular complications. The place of dihydropyridine calcium antagonists in modern recommendations on treatment of arterial hypertension and ischemic heart disease is defined. The clinical importance of differences between various presentations of dihy-dropyridine calcium antagonists is stressed.

Key words: calcium antagonists, dihydropyridines, cardiovascular complications, arterial hypertension, ischemic heart disease.

Rational Pharmacother. Card. 2007; 1: 55-59

Антагонисты кальция - группа препаратов, которые объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы [1]. Эти препараты стали использоваться в кардиологии с середины 70-х годов, они быстро приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран стали занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и относительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

Классификация антагонистов кальция

По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (нифе-дипин, амлодипин, фелодипин и пр.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодила-тации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хро-но- и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость. В настоящей статье рассматриваются только свойства диги-дропиридиновых антагонисиов кальция.

Антагонисты кальция подразделяют также на препараты первого и второго поколения. К первому поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эф-

фекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К препаратам второго поколения относят как препараты иной химической структуры, обладающие более длительным эффектом (например, амлодипин, лаци-дипин), так и специальные лекарственные формы тех же самых препаратов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия.

Весьма существенным преимуществом антагонистов кальция второго поколения является не только возможность назначать их 1 раз в день, но и значительно большая безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты второго поколения создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже дают побочные действия. Известно, что возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания.

Влияние антагонистов кальция на прогноз болезни

Длительное время обсуждался вопрос, безопасны ли антагонисты кальция при длительном применении и как они влияют на так называемые «конечные» точки - вероятность смерти, инфаркта миокарда, инсульта и пр. Первые исследования, изучавшие влияние диги-дропиридинов на прогноз заболевания, были проведены при ишемической болезни сердца (ИБС): нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда, однако они не дали желаемого результата, поскольку в них не удалось доказать положительного влияния нифедипина на «конечные» точки, в первую очередь развитие острого инфаркта миокарда и общую смертность. Необходимо отметить, что в этих исследованиях использовались лекарственные формы нифедипина короткого действия. Так, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial) было показано, что назначение нифедипина в лекарственной форме короткого действия в виде монотерапии по 10 мг 6 раз в день больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению риска развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно) [2].

В исследованиях SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) и SPRINT-2 также было показано, что назначение нифедипина в остром периоде инфаркта миокарда или в ранние сроки после перенесенного инфаркта миокарда не влияло на прогноз заболевания или даже ухудшало его [3], такой результат, правда, наблюдался лишь тогда, когда нифедипин назначался без бета-адреноблокаторов. После окончания этих исследований стало очевидным, что дигидропи-

ридины не следует назначать при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда (во всяком случае в виде коротко действующих лекарственных форм и без комбинации их с бета-адреноблокаторами).

Дальнейшие исследования были направлены на изучение влияния дигидропиридинов при хронически протекающих заболеваниях: артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. В этих исследованиях использовались только препараты второго поколения. Следует отметить, что ни в одном из этих исследований не было выявлено отрицательного влияния дигидропиридинов на так называемые «первичные конечные точки», т.е. исходы заболевания, принятые как основные в конкретных исследованиях. Нифедипин в качестве базового препарата использовался в двух крупнейших исследованиях, в обоих этих исследованиях он назначался в форме ГИТС.

В многоцентровом исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС у более чем 6000 больных АГ Было показано, что более чем трехлетний прием этого препарата (у значительной части больных в виде монотерапии) приводит к стойкому снижению АД, выраженность гипотензивного эффекта в группе нифедипина-ГИТС не отличалась от таковой в группе сравнения (в ней базовым препаратом был комбинированный диуретик ко-ами-лозид) [4]. В исследовании INSIGHT не было выявлено никаких различий и во влиянии на первичные конечные точки между группой, получавшей нифедипин-ГИТС, и группой, получавшей диуретики. Поскольку из ранее проведенных исследований известно, что диуретики существенно улучшают прогноз больных АГ, можно косвенно заключить, что нифедипин-ГИТС обладает таким же действием.

В крупнейшем исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm), которое проводилось у более чем 19 000 больных артериальной гипертонией, было показано, что длительное лечение дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином (в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом) достоверно больше предотвращало возникновение основных сердечно-сосудистых событий и сахарного диабета, чем длительное лечение атенололом (в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком) [5].

В последнее время было показано, что дигидропи-ридиновые антагонисты кальция (амлодипин) способны улучшать прогноз жизни больных, страдающих хронической ишемической болезнью сердца, причем это их действие было более выражено, чем действие ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла - это было показано в исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Li-

mit Occurrences of Trombosis) [6]. По данным исследования ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system), добавление к терапии больных ишемической болезнью сердца нифедипина-ГИТС было безопасным и в целом хорошо переносилось больными. Не было выявлено влияния нифедипина не вероятность развития первичной конечной точки, однако при этом существенно снижалась потребность в проведении ко-ронароангиографии и операции аорто-коронарного шунтирования, а также развития сердечной недостаточности (вторичные конечные точки) [7].

В ряде исследований (в том числе и в исследовании INSIGHT) было показано, что длительный регулярный прием дигидропиридиновых антагонистов кальция способен тормозить рост атеросклеротических бляшек.

Место антагонистов кальция в международных рекомендациях

Данные названных выше и ряда других крупных рандомизированных исследований, доказавших эффективность и безопасность дигидропиридиновых антагонистов кальция, нашли отражение в современных международных рекомендациях, являющихся по сути дела стандартами лечения больных. Последние рекомендации по лечению артериальной гипертонии Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов четко определяют, когда именно антагонисты кальция должны служить для врача «препаратами выбора», т.е. когда врач должен отдавать предпочтение именно антагонистам кальция перед другими группами антигипертензивных препаратов [8]. Такими дополнительными показаниями к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция являются пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических артерий, в частности, атеросклероз сонных артерий. Все эти дополнительные показания вытекают из результатов конкретных контролируемых исследований, продемонстрировавших преимущества именно дигидропиридиновых антагонистов кальция у данных категорий больных. Следует помнить, что дигидропиридиновые антагонисты кальция - одна из немногих групп препаратов, которые врач может назначать беременным с АГ

Результаты ряда недавних исследований, в частности исследования ASCOT-BPLA, дали основания некоторым национальным обществам кардиологов рассматривать антагонисты кальция как препараты первого выбора у значительно более широкого круга больных. Так, общество кардиологов Великобритании в 2006 г. приняло рекомендации, согласно которым антагонистам кальция следует отдавать предпочтение (наряду

с диуретиками) у всех больных с АГ старше 55 лет [9].

Антагонистам кальция уделяется место и в лечении ишемической болезни сердца. Их в первую очередь используют как антиангинальные препараты. В Рекомендациях Американской ассоциации кардиологов при обсуждении вопроса о том, какие именно антиангинальные препараты добавлять к стандартной терапии бета-адреноблокаторами - нитраты или дигидропиридиновые антагонисты кальция - рекомендуется отдавать предпочтение последним, так как они, в отличие от нитратов, способны обеспечить профилактику приступов стенокардии в течение 24 ч [10].

Реальная клиническая практика

Как отмечалось выше, дигидропиридиновые антагонисты кальция входят в состав основных групп антигипертензивных препаратов и имеют четко очерченный спектр показаний. В большинстве стран мира дигидропиридиновые антагонисты кальция являются одной из наиболее часто назначаемых групп антигипертензивных препаратов. Однако в нашей стране эта группа препаратов по ряду причин не пользуется большой популярностью среди врачей. По данным специального опроса, проводившегося нами в 2005 г. в городах Москве и Ярославле (в нем участвовали более 200 врачей - кардиологов и терапевтов), антагонисты кальция как основные препараты для лечения АГ рассматривали всего 21% врачей в Москве и всего 9% врачей в Ярославле. Для сравнения: ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента основными препаратами считали 87% опрошенных врачей в Москве и 74% опрошенных врачей в Ярославле.

Еще более печальной представляется ситуация с тем, какими антагонистами предпочитают лечить АГ врачи. Как известно, еще с начала 90-х годов стало совершенно очевидным, что всегда, когда это возможно, надо отдавать предпочтение антагонистам кальция второго поколения - препаратам, значительно более удобным в применении и значительно более безопасным. Несмотря на это и по сей день антагонисты кальция короткого действия продолжают широко назначаться в клинической практике. Тот же опрос показал, что 26% врачей до сих пор считают возможным использовать для регулярного лечения АГ препараты нифедипина короткого действия, что ни в коем случае нельзя назвать безопасным [11].

Какие дигидропиридиновые антагонисты кальция назначать?

Даже среди антагонистов кальция второго поколения существует огромное количество лекарств с разными коммерческими названиями, разобраться в которых практическому врачу достаточно сложно. Так, напри-

Таблица 1. Показатели артериального давления (АД, мм рт.ст.) и частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) до

лечения и на фоне лечения нифедипином короткого действия и нифекардом-XL у 147 больных АГ (M±m)

Систолическое АД Диастолическое АД ЧСС

До лечения 153,5 ± 0,6 94,1 ± 0,4 73,5 ± 0,4

Нифедипин короткого действия 136 ± 0,7* 83,8 ± 0,5* 78,2 ± 0,5*

Нифекард-XL 133,9 ± 0,8* 82,3 ± 0,6* 76,6 ± 0,5*

* р< 0.001 по сравнению с исходными данными.

мер, препараты нифедипина пролонгированного действия представлены несколькими лекарственными формами, оценить различия между которыми практическому врачу чрезвычайно трудно, тем более что существующие руководства и справочники не сообщают об особенностях клинического действия каждой из этих лекарственных форм. Существенным подспорьем могут служить данные фармакокинетики, свидетельствующие о том, что между разными лекарственными формами этого препарата имеются весьма существенные различия [1 2]. Далеко не все лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия способны поддерживать равномерную концентрацию препарата в течение 24 ч (а именно это является необходимым условием высокой эффективности и безопасности препарата).

Как известно, наиболее совершенной формой нифедипина является так называемая гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС), обеспечивающая равномерное высвобождение препарата по крайней мере в течение 24 ч. Эта лекарственная форма препарата была создана в конце 80-х гг специалистами компании Pfizer. В специальных исследованиях было показано, что при применении такой лекарственной формы нифедипина создается так называемая кинетика нулевого порядка (zero-order kinetics), что свидетельствует об отсутствии существенных колебаний концентрации нифедипина в крови в течение по крайней мере 24 ч [13]. Как известно, именно резкие колебания концентрации нифедипина в крови ответственны за большинство его побочных эффектов, если концентрация нифедипина поддерживается на постоянном уровне, то побочные действия возникают значительно реже [14].

Оригинальным препаратом нифедипина-ГИТС является прокардиа-XL, в РФ не зарегистрированный. Другим оригинальным препаратом нифедипина-ГИТС является осмо-адалат, именно этот препарат (правда, под другим названием) использовался в исследованиях INSIGHT и ACTION. Еще одна лекарственная форма нифедипина пролонгированного действия, созданная по принципу ГИТС, - Нифекард-XL - относится к так называемым брендированым дженерикам. Трехфазная

ГИТС этого препарата обеспечивает равномерное высвобождение нифедипина в течение суток. Все компоненты ГИТС Нифекарда- XL защищены патентом. Другие препараты нифедипина продленного действия, зарегистрированные в РФ, предназначенные для приема 1 раз в день, не являются препаратами ГИТС, а значит, не обеспечивают равномерный эффект в течение 24 ч.

Важно, что для нифекарда^ доказана биоэквивалентность с оригинальным препаратом - прокардиа-ХЬ Кроме того, с этим препаратом проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование у больных мягкой и умеренной АГ В этом исследовании сравнивали эффективность и безопасность ни-фекарда^, назначаемого в различных дозах 1 раз в день, с эффективностью и безопасностью обычных таблеток нифедипина короткого действия, назначаемых 3 раза в день. Исследование показало, что при примерно одинаковом антигипертензивном эффекте (табл. 1) препарат нифекард^ был более чем в 2 раза безопаснее (по количеству побочных действий), чем короткодействующий нифедипин (табл. 2) [15].

Таблица 2. Частота побочных эффектов нифедипина короткого действия и нифекарда-XL у 147 больных АГ

Побочный эффект Нифедипин короткого действия НИФЕКАРД-XL

Покраснение лица 5 2

Чувство жара 5 2

Головная боль 9 4

Головокружение 4 2

Сердцебиение 5 2

Тахикардия 1 1

Слабость - 1

Боль за грудиной 1 -

Тошнота - 1

Изжога - 1

Отеки 3 1

Всего случаев 33 16

Заключение

Таким образом, данные крупных рандомизированных исследований однозначно свидетельствуют, что современные дигидропиридиновые антагонисты кальция способны существенно улучшить прогноз заболевания, в первую очередь при лечении больных с АГ Удобство применения (1 раз в день), хорошая перено-

симость и небольшое число противопоказаний делают эти препараты незаменимыми в самых различных ситуациях при назначении длительной терапии. Безусловно, все сказанное относится исключительно к антагонистам кальция второго поколения, а среди них -препаратам с доказанным действием.

Литература

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kom-petitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard. Pflugers Arch 1 969: 307: R25.

2. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 - 413.

3. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomized in-tervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1 988; 9: 354-364.

4. Brown M. J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients random-ized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.

5. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an anti-hypertensive regimen of amlodipin adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

6. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-2226.

7. Poole-Wilson P., Lubsen J., Kirwan B. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.

8. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-Euro-pean Society of Car-diology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens 2003; 21: 101 1 -1 053.

9. Management of hypertension in adults in primary care. NICE clinical guideline 34. London 2006.

1 0. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1 59-168.

1 1. Оганисян Н.С., Дмитриева Н.А., Кочетков А.М., Марцевич С.Ю. Особенности диагностики и вторичной профилактики артериальной гипертонии по результатам опроса врачей. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006; 2:37-42.

1 2. Кукес В.Г, Сычев Д.А. Все ли пролонгированные лекарственные формы нифедипина одинаковы? Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006; 1:49-54.

1 3. Chung M., Reitberg D., Gaffney M., Singleton W. Clinical pharmacokinetics of nifedipine gastrointestinal therapeutic system. Am.J.Med 1 987;83 (suppl.6B):10-14.

1 4. Kleinbloesem C.H., van Brummelen P., Faber H., Breimer D.D. Pharmacokinetics and hemodynamic effects, of long-term nifedipine treatment in hypertensive patients. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1 987; 9: 202-208.

1 5. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Горбунов В.М. и др. Новая лекарственная форма нифедипина пролонгированного действия -Нифекард-XL: многоцентровое рандомизированное перекрестное исследование у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2003; 5: 55-58

cyberleninka.ru

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в лечении больных высокого риска

Примерно треть всех взрослых людей в настоящее время страдают повышенным артериальным давлением (АД) [1]. Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшей составляющей сердечно-сосудистого континуума, формируя основу для развития множества сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Сердечно-сосудистый риск удваивается с каждыми новыми 20 мм рт. ст. систолического и 10 мм рт. ст. диастолического АД выше нормы (S. Lewington et al., 2002). По результатам исследования ученых из Международного общества по изучению АГ (C.M.M. Lawes et al., 2008), опубликованным недавно в журнале Lancet, около 54% всех инсультов, 47% случаев ишемической болезни сердца (ИБС) и 25% других сердечно-сосудистых заболеваний обусловлены наличием гипертензии [3]. В сочетании с такими распространенными факторами риска, как дислипидемия, избыточная масса тела, курение и гиподинамия, АГ является причиной не менее 70-75% всех инсультов и 80-90% ИБС. По тем же данным около 7,6 млн (13,5%) случаев смерти в 2001 г. было ассоциировано с АГ [3].

Все это наряду с постоянно возрастающей распространенностью АГ вызывает обеспокоенность медиков всего мира. Ранний и интенсивный (агрессивный) контроль АД существенно уменьшает кардиоваскулярный риск, защищает органы/ткани-мишени от повреждения и предупреждает развитие осложнений, блокируя сердечно-сосудистый континуум на самых ранних его этапах.

В этом обзоре мы хотели бы обратить внимание на возможности лечения АГ с помощью такой группы препаратов, как блокаторы кальциевых каналов (БКК), в частности – БКК дигидропиридинового ряда. В свете высокой актуальности эффективной терапии АГ особое значение имеют перспективы комбинирования БКК с другими антигипертензивными препаратами.

Комбинированная терапия АГ

Эффективная антигипертензивная терапия в большинстве случаев подразумевает применение комбинации различных препаратов. Не менее чем у двух третей больных АГ достижение целевых уровней АД требует использования 2 и более антигипертензивных средств (ALLHAT, UKPDS, HOT, VALUE, ABCD, IDNT, AASK, MDRD). Особенно часто приходится прибегать к комбинированной терапии у больных высокого риска, с поражением органов-мишеней, учитывая то что у таких пациентов целевые уровни АД, как правило, ниже, чем в общей популяции гипертензивных больных.

Комбинированная терапия значительно увеличивает количество больных, положительно отвечающих на лечение. Это обусловлено в первую очередь тем, что препараты разных классов воздействуют на разные патофизиологические механизмы АГ, тем самым обеспечивая более разнонаправленный и надежный контроль АД. Кроме того, комбинация позволяет использовать меньшие дозы препаратов, чем при монотерапии, за счет чего улучшается переносимость лечения и уменьшается риск побочных эффектов. Если монотерапия ассоциирована с достижением целевых уровней АД не более чем у трети больных, то антигипертензивные комбинации увеличивают количество положительных ответов на лечение до 75-90%. Так, по данным исследования ASCOT (2005) применение 2 и более антигипертензивных препаратов обеспечило достижение целевых уровней АД у 9 из 10 больных с АГ. Особенно значимо это для больных высокого риска, у которых успешный контроль АД приводит к более выраженным преимуществам по снижению кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Поэтому у больных с исходно высоким АД, наличием признаков поражения органов-мишеней, а также с сопутствующим сахарным диабетом (СД) современные международные руководства по ведению АГ рекомендуют прибегать к комбинациям антигипертензивных препаратов уже в качестве стартовой терапии [4, 6, 7]. Такие рекомендации – одно из наиболее важных изменений последних лет, произошедших в парадигме понимания АГ и принципов ее лечения, поскольку до недавних пор комбинированная терапия рассматривалась только в качестве третьего или четвертого шага стратегии ведения пациента с повышенным АД (после модификации образа жизни, назначения монотерапии, титрования дозы назначенного препарата, замены одного препарата на другой).

Основная цель антигипертензивной терапии – снижение АД, что само по себе существенно улучшает прогноз пациентов. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что даже небольшое уменьшение АД оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, особенно у пациентов высокого риска. Однако разные препараты и их комбинации способны обеспечить дополнительные протективные эффекты. Доказательная база постоянно пополняется новыми данными о том, в каких клинических ситуациях отдельные группы антигипертензивных средств имеют особые преимущества – как по критериям эффективности, так и в связи с лучшим профилем безопасности. В этом отношении интересными представляются возможности комбинирования БКК с другими препаратами.

БКК в монотерапии и в антигипертензивных комбинациях

БКК находят широкое применение в современной медицине, прежде всего в кардиологии. Тем не менее, многие специалисты считают БКК недооцененным классом антигипертензивных препаратов, возможности которого недостаточно известны практикующим врачам [8].

Интерес к БКК в последние годы начал возрастать. Из применяемых в рутинной практике лечения АГ групп препаратов (диуретики, β-блокаторы, БКК, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II) диуретики и β-блокаторы используются несколько дольше, поэтому врачи, особенно старшего поколения, до недавних пор были более склонны назначать в первую очередь именно эти препараты, по крайней мере в качестве терапии первой линии. Однако более «молодые» классы антигипертензивных средств (БКК, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II), учитывая накапливающуюся доказательную базу, представляются все более привлекательными в качестве препаратов первого выбора, в том числе для комбинированной терапии АГ.

БКК доказали свою высокую эффективность и безопасность как для монотерапии АГ, так и в качестве составляющей комбинированного антигипертензивного лечения, причем в сочетании с разными препаратами и для разных популяций пациентов, в том числе у больных высокого риска. Препараты этого класса не только успешно снижают АД, но и обеспечивают выраженные органопротективные эффекты.

К настоящему времени проведено несколько крупных метаанализов, которые продемонстрировали благоприятное влияние БКК на прогноз пациентовс АГ: по результатам этих метаанализов риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений и смерти на фоне длительной терапии БКК достоверно не отличался от такого риска при приеме других антигипертензивных препаратов (M. Pabor et al., 2000; Blood Pressure Lowering Treatment Collaboration, Lancet, 2000; W. Ragglenbeul, 2000; J.A. Staessen et al., 2001). Преимущества применения БКК для терапии АГ первой линии, особенно у пожилых больных, были показаны в целом ряде клинических исследований (STONE, 1996; Syst-Eur, 1997; Syst-China, 1998; HOT, 1998; CAMELOT, 2004; NICE Combi, 2005). При этом большинство исследований, посвященных БКК, подразумевали применение дигидропиридиновых препаратов этого класса.

Производные дигидропиридина отличаются от других БКК выраженным воздействием на гладкие мышцы сосудов и тем, что мало влияют на функцию синусового узла, атриовентрикулярную проводимость и сократимость миокарда. Благодаря этому дигидропиридиновые БКК проявляют достаточно сильный антигипертензивный эффект, не уменьшая сократимость миокарда и не нарушая сердечный ритм. Наряду с этим БКК метаболически нейтральны, то есть не оказывают неблагоприятного влияния на обмен углеводов, липидов, мочевой кислоты, что выгодно отличает эти препараты от β-блокаторов и тиазидных диуретиков.

Кроме того, есть указания на прямые васкуло- и органопротективные эффекты дигидропиридиновых БКК. Так, в исследовании INTACT (1990) нифедипин на протяжении 3 лет приема способствовал существенному уменьшению количества новых атеросклеротических поражений коронарных сосудов у больных ИБС – на 28% по сравнению с плацебо. Некоторые другие исследования также демонстрировали определенные преимущества БКК по влиянию на атеросклеротическое поражение артерий и эндотелиальную функцию у больных с ИБС (PREVENT, 2000; A. Simon et al., 2001; ELSA, 2002; ENCORE I, 2003). Так, в исследовании PREVENT применение амлодипина замедляло прогрессирование утолщения интимы-медиа сонных артерий у больных с подтвержденным ангиографически атеросклеротическим стенозом коронарных артерий, что сопровождалось достоверным снижением частоты случаев инфаркта, нестабильной стенокардии, потребности в реваскуляризации и в госпитализации. По данным метаанализов B. Dablof et al. (1992), R.E. Schmieder et al. (1996), M. Epstein (1998) БКК при длительном применении оказывали кардиопротективные эффекты (уменьшение массы миокарда левого желудочка), сравнимые с таковыми у ингибиторов АПФ – эталоном кардиопротекции среди антигипертензивных средств. При этом БКК проявляют также антиишемические и антиангинальные эффекты, что дополнительно улучшает функцию миокарда. БКК благоприятно влияют и на функцию почек, улучшая внутрипочечную гемодинамику и препятствуя кальцинозу.

Учитывая все это, из всех БКК дигидропиридиновые производные получили наибольшее распространение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и насчитывают самое большое количество препаратов (нифедипин, амлодипин, исрадипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, нитрендипин, риодипин, нисолдипин, нимодипин). Однако следует отметить, что из всего этого перечня современные кардиологи отдают предпочтение более новым препаратам (амлодипин, фелодипин, никардипин и др.), для которых свойственны большая продолжительность действия, лучшая переносимость, повышенное удобство приема, в отличие от препаратов первого поколения (нифедипин).

Обращают на себя внимание доказательные данные, которые подтверждают перспективность комбинирования БКК с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II.

В исследовании E.A. Andreadis et al. (2005) было показано, что у больных, у которых АД не контролировалось на монотерапии низкими дозами антигипертензивных препаратов, применение низкодозовой комбинации дигидропиридинового БКК и блокатора рецепторов ангиотензина II достоверно позволяло достигать лучшего контроля АГ, чем использование высоких доз этих же препаратов в качестве монотерапии. Целевые уровни АД в этом исследовании успешно поддерживались у 61,6% больных группы низкодозовой комбинированной терапии, 42,8% – группы монотерапии высокими дозами БКК и 40,5% – группы монотерапии высокими дозами блокатора рецепторов ангиотензина II (p

www.eurolab.ua


Смотрите также